MRD的商业化，还有最后这三个“硬骨头”

时间： 2023-11-01 06:06     浏览量：510

越来越多的MRD临床应用场景，被试了出来。

MRD，即微小残留病灶检测。起初是一种血液肿瘤的检测方法，用来帮助那些接受根治性治疗的患者监测复发风险。2015年前后，有团队尝试把这种检测残留病灶的逻辑，应用到接受根治性手术治疗的早期肿瘤患者的复发监测中，新世界的大门随即被打开。2021年以来，国内各大肿瘤NGS企业纷纷推出MRD产品，争夺肿瘤的术后市场。不过，在那个时期，MRD技术本身还不够成熟，临床证据也十分有限，整体的商业化节奏并不快。如果只能用于预判复发风险，MRD的临床价值无疑很难撑起市场的期待。MRD更多的想象空间，在于决定治疗方案的取舍。过去一段时间，国内外厂商群雄逐鹿，MRD临床研究队列轮番启动，越来越多的MRD临床应用场景，被试了出来。MRD也陆续进入临床指南、专家共识，在肿瘤患者的治疗流程中落地。2020年以来，MRD领域部分热门事件

进入2023年以来，MRD相关的临床证据密集发布，覆盖肿瘤临床诊疗的各类决策。在MRD之上押注多年，肿瘤基因检测行业终于等来了MRD商业化的机会期。而沉寂许久的国内肿瘤NGS市场，大战似乎一触即发。来自肿瘤患者的焦虑从某种意义上讲，MRD的商业化应用，超出了厂商的预期，它成为了早期肿瘤患者复发焦虑的出口。“现在的很多肿瘤患者，学习能力很强，他们会自己读指南，了解常规的和创新的诊疗方案。”至本医疗科技首席运营官卢磊磊告诉动脉网，“但总体而言，MRD的临床应用，是非常严肃的事情。”“现阶段，在临床实践中，肺癌、结直肠癌、乳腺癌早期患者用MRD的比较多。”吉因加产品总监龚玉华也提到了MRD的早期肿瘤用户。据了解，在国内发病率较高的几类恶性肿瘤中，肺癌、结直肠癌、乳腺癌都拥有适合MRD推广的特点。研究表明，肿瘤由许多不同的癌细胞群组成，这些癌细胞群携带不断变化的基因组。肿瘤细胞群越是多样化，患者在接受治疗后1年内癌症复发的可能性就越大。“恶性肿瘤之所以让人深感恐惧及彷徨，是因为即便接受了非常规范的根治性手术，依然还有复发和转移风险。”求臻医学首席医学官王东亮博士表示。作为规范化治疗的一部分，肿瘤患者被要求定期复查，来控制复发风险。这样的检查，无疑是对肿瘤患者的大考。毕竟一旦复发形成能够被医学影像捕捉到的肿瘤，处理起来可能比初次发现更棘手。MRD在一定程度上具象化了肿瘤复发时间表，这让一部分早期肿瘤患者免于过多的焦虑。根据过往检测数据，早期患者中，MRD阳性检出率约为10%，对于肺癌III期患者，MRD阳性率约为50%。“我们与国内顶尖肺癌专家团队研究发现，在接受根治手术的早期肺癌患者中，MRD阳性的集中发生时间，是在术后18～24 个月。”龚玉华告诉动脉网。在过去7年间，吉因加联合国内多名临床专家开展了大量MRD临床研究，来观察MRD变化与各类肿瘤发展变化的关系。在另外的研究中，吉因加的团队发现，术后MRD阳性的肿瘤患者，往往会在随访中出现复发。当然，预后评估，只是MRD临床价值的一小部分。更重要的是，MRD要给医生提供更多关于患者病情的个体化信息。由于肿瘤本身是不断发展变化的，MRD必须持续监测，才能输出足够大的信息量。临床实践中，患者在手术中切除的组织，一部分会被作为MRD 的基线样本，做全外显子测序，或者包含大量基因位点的深度测序。此后，患者一般在术后1周到1个月首次采血，随后的每3至6个月，根据不同肿瘤差异化的释放周期采血，做特定位点组合的动态监测。2021年发布的《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》，就建议MRD阳性结果的非小细胞肺癌患者，在术后进行密切随访管理，建议每3～6个月进行一次MRD检测。相比通常只需要做一次的伴随诊断，MRD用户与厂商的联动更密切。伴随充满不确定性的早期研发终于快结束，如何走好未来的商业化之路比拼，或许对肿瘤NGS企业而言，会是更大的挑战。这是后话。繁荣起来的产业生态MRD一直被产业寄予厚望。在肿瘤NGS的三大应用场景中，MRD是增长最快、最具潜力的部分。根据弗若斯特沙利文数据，2018 年至 2022 年间，国内癌症预后及监测市场规模由6490万元增至6亿元，增幅近 10 倍。而在未来至少 3～5 年内，这样的快速增长还将持续。过去 2 年间，国内MRD产业生态的繁荣，是显而易见的。首先，MRD覆盖的瘤种范围，正在快速扩容。技术层面，任何瘤种都可以做到对MRD的监测，只是突变负荷比较高的癌种，MRD追踪灵敏度会更好。对于追踪位点不足的瘤种，可以通过调整Panel大小，或者追踪更多的克隆性变异来实现MRD监测。“当然，临床需求是最重要的决定因素，比如能否有足够的治疗方案选择，从而根据MRD结果来改变患者病程，总体获益。”臻和科技创始人杜波表示。此前，由于乳腺癌根治术后的无疾病生存期相对较长、标准化治疗更加完善，并不是国内MRD厂商关注的重点瘤种。但随着乳腺癌的相关干预性研究论证了MRD的临床价值，这个领域的产品开发也躲起来。其次，现阶段的MRD，已经可以覆盖肿瘤全病程的监测需求。对于早期肿瘤患者，MRD 可以用于辅助临床调整后续治疗方案。有研究表明，检测术后MRD，如果发现有分子残留，接受用药强度更大的辅助治疗，MRD阴性，则可意味着潜在治愈。“对于连续监测术后MRD阴性的肿瘤患者，我们的研究也表明，这些人都有豁免后续治疗的可能，甚至包括晚期的患者都有享受药物假期的可能。”吉因加龚玉华指出。对于晚期的转移性肿瘤，则采用广义的MRD，通过分子残留来评估疗效。这是因为，任何药物，都可能对部分患者无效。通常，用药后6~8周，患者复查医学影像，看病灶大小变化，来评估疗效。但如果采用MRD，可以在第一疗程结束后的一定时间，采血来预判患者是否获益。一方面，患者不用等很久，另一方面，减少了等待期间，肿瘤进展的风险。“实际上，只要肿瘤有不可控性，MRD就有一定的临床意义。”王东亮博士表示。第三，准确性大幅度提高。经过多年开发，主流的MRD技术，已经把假阳性率能够控制在较低水平，同时保障阴性结果足够高的可信度。“从技术开发的角度，MRD检测的是非常低频的肿瘤ctDNA的存在与否，对检测技术的要求很高。”臻和科技首席科学官陈维之告诉动脉网，“在NGS平台上，如果检测非常低频的信号，技术性噪音和生物性噪音是主要的技术挑战。在确保检测技术特异性基础上，提高MRD的检测灵敏度，一直是各大平台努力攻克的难点。“从最近的临床实践看，做了手术的早期肿瘤患者，如果MRD阴性，短期内确实没有复发。”王东亮博士总结道，基本可以很确定地告诉做了 MRD且得到阴性结果的患者，接下来的3～6月的复发风险非常低，“可以同期买一张彩票，复发的概率和中奖差不多。”作为国内最早布局MRD的企业之一，吉因加从2015年立项，2017年推出第一代MRD产品。“前期在产品技术性能验证、临床验证等方面下了很多功夫，整个过程有很多探索性的工作要做，直到2019年前后专家共识陆续出来，让整个行业对该技术有了更多信心。”龚玉华告诉动脉网，“从那以后，医生、患者对MRD慢慢接受。”她发现，尤其在近2年间，MRD的接受度越来越高，患者主动会询问产品，医生也基本比较了解和认可MRD的临床价值，愿意尝试。“在正规的医院，肿瘤临床医生一定会重视这个结果，因为这已经是一个很共识的东西了。”臻和科技高级医学战略总监张利军表示。至于临床医生是否会根据MRD检测结果，直接调整治疗方案，他认为，目前还不一定会，医生需要更全面、更高级别的证据来指导治疗，而关于MRD，有很多的前瞻干预性研究仍在进行中，“但医生会根据MRD检测结果，给患者讲清利弊，尊重患者的选择。”还需要多点时间回归商业化，MRD的现实困境也是显而易见的。作为一款面向肿瘤全病程的产品，眼下的MRD，活跃的用户圈层还十分小众。据动脉网不完全统计，目前市场上的MRD产品，平均定价约1.5万。以 2022 年的6亿元市场规模计算，即便经历了市场的快速渗透，国内的MRD年检测人次仅4万，在庞大的肿瘤新发和存量人群中，占比非常小。MRD在临床上实现广泛应用，需要解决两端的问题。一端连着临床，如何理解和应用患者的MRD监测结果，这考验着直接做决策的临床医生，更考验着MRD产品的开发者。另一端连着技术，如何在成本可控的前提下，让MRD检测结果真实反映肿瘤患者的微小残留病灶水平，在MRD检测概念越来越普及的当下，更应该被作为MRD产品的立身之本。这两年，我们也看到一些企业已经在做这方面的调整和精进，譬如吉因加提出要从自研自主、全流程智能化等维度来实现临床普及应用。不过，还需要给这项新技术更多一些时间。第一，与MRD可能实现的临床价值相比，现有的研究数据积累还非常有限。理论上，MRD 至少可以提供相当于医学影像的临床信息。根据MRD的定性或者定量结果，临床医生可以决定术后的患者是否接受化疗、化疗中的患者是否结束治疗、治疗中的患者是否更换方案等肿瘤治疗细节。但现有的临床研究证据，很难支撑MRD实现这些临床价值，或者为了验证MRD某些临床价值的实验，在现实中很难落地。比如，在临床上，许多肺癌、肠癌早期患者接受根治术后，会追加辅助化疗。但实际上，对于部分患者，这样的化疗能给复发率、生存期带来的帮助，非常有限。即便有研究表明，对于MRD阴性患者，做了术后化疗，反而复发风险还更高，基于MRD停化疗的直接研究证据非常有限。第二，MRD 到底应该作为肿瘤临床诊疗的哪个环节存在，还很难确定。理论上，MRD阳性并不等同于肿瘤复发或转移。数据现实，MRD阳性是否有临床表现，或者多长时间后出现临床表现，还没有太明确。短则3个月，长则半年、一年。临床上，关于MRD的后续操作，也没能形成共识。“目前看，这取决于临床医生的认知和风格。”卢磊磊博士表示，对MRD比较了解，或者治疗风格相对激进的医生，可能直接根据MRD阳性的结果，追加治疗，也有的医生会建议加上诸如PET CT等其他检查，综合起来看结果。“这种情况在乳腺癌的患者中比较多。”第三，现有的监管环境，对于MRD这类创新医疗器械如何审批，还不明确。这也是MRD在临床渗透面临的最大难题。“并不是医生不接受，医生希望在更合规的条件下，来选择这种先进的技术。”杜波指出，由于国内还没有合规的MRD产品，即便医生认为患者可能获益，实际使用中，也会有顾虑。“从最近的临床实践看，做了手术的早期肿瘤患者，如果术后MRD阴性，短期内确实复发风险很低。”王东亮博士总结道，基本可以很确定地告诉患者，在业内主流公司做了 MR且得到阴性结果，接下来的3 ~ 6月的复发风险往往低于5%。MRD产品化的门槛极高，从产品设计到临床验证，涉及大量临床资源和研发资金的持续投入，产品注册过程更是需要与监管端进行长期、反复的沟通，这需要时间来沉淀。“我们还得更加有耐心，来打磨产品。”卢磊磊感叹。随着更强劲的新治疗方案层出，恶性肿瘤正在，也终将成为人类可以与之共存的慢性疾病。我们期待有一天，MRD之于恶性肿瘤，会如同血糖监测之于糖尿病、量血压之于高血压，是有效的监控，更是常态的陪伴。

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